Data la recente diagnosi che mi è stata fatta di questa sindrome rara, ritengo utile aprire una sezione del mio sito, dedicata alla documentazione su questa patologia. Non so fornire alcun consiglio clinico, ma volentieri raccolgo e pubblico materiale scientifico sul tema.

Epidemiologia: La maggior parte dei casi si manifesta tra i 40 e i 70 anni di età, con una distribuzione simile tra uomini e donne. C'è una prevalenza più alta tra asiatici ed europei.

Classificazione: Al momento non esistono criteri diagnostici stabiliti. La classificazione delle immunodeficienze primarie (PID) la colloca come una deficienza prevalentemente anticorpale, con una storia medica di timoma e immunodeficienza umorale (ipogammaglobulinemia) con o senza immunodeficienza cellulare.

Disturbi Immunologici: Possono includere l'assenza o la riduzione di linfociti B circolanti, ipogammaglobulinemia, diminuzione dei linfociti T, inversione del rapporto CD4+/CD8+, nonché difetti funzionali nell'immunità cellulo-mediata.

Diagnosi e Manifestazioni: La diagnosi di timoma di solito precede quella di immunodeficienza. Fino alla metà dei pazienti mostra un esordio simultaneo di timoma e immunodeficienza. Le manifestazioni infettive sono più frequentemente dovute a batteri incapsulati, funghi e virus, che tendono ad influenzare il tratto respiratorio e/o gastrointestinale e possono risultare in esiti fatali.

Manifestazioni Autoimmuni: Sono principalmente circoscritte a aplasia pura dei globuli rossi, miastenia gravis e lichen planus, e di solito richiedono una terapia immunosoppressiva intensiva.

Trattamento e Prognosi: In generale, queste manifestazioni migliorano dopo la timectomia. I pazienti con ipogammaglobulinemia richiedono invariabilmente una terapia sostitutiva con immunoglobuline. La diagnosi di GS rimane una sfida data l'assenza di criteri clinici e di laboratorio solidi, il che porta a un'identificazione tardiva dei casi e una prognosi eventualmente scarsa.

Vediamo maggiori informazioni sulla sindrome con una traduzione parziale dell'articolo di Guevara-Hoyer K, Fuentes-Antrás J, Calatayud Gastardi J, Sánchez-Ramón S. Immunodeficiency and thymoma in Good syndrome: Two sides of the same coin. Immunol Lett. 2021 Mar;231:11-17. 

Algoritmo di valutazione clinica per il follow-up dei pazienti con immunodeficienza associata a timoma o disregolazione immunitaria cellulare. Anti-AChR: anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina, ANA: anticorpi antinucleari. 

Panoramica della Sindrome di Good. Presentazione clinica, patogenesi, trattamento e possibili esiti. 

Eterogeneità dei fenotipi clinici 

Sebbene la Sindrome di Good (GS) sia stata descritta per la prima volta oltre cinquant'anni fa, la sua patogenesi rimane per lo più sconosciuta. C'è un dibattito in corso sul possibile ruolo centrale della disregolazione delle cellule T, che influenzerebbe ulteriormente la linea dei linfociti B, fornendo così un collegamento tra il timoma e le manifestazioni tipiche di immunodeficienza. Inoltre, la presenza di autoanticorpi specifici potrebbe avere un ruolo significativo nello sviluppo di alterazioni del sistema immunitario e difetti ematologici.

La diminuzione delle immunoglobuline nel siero, accompagnata da una storia di infezioni ricorrenti del tratto respiratorio e seni paranasali, infezioni opportunistiche, o manifestazioni autoimmuni in pazienti di mezza età con evidenza di una massa nel mediastino, dovrebbe portare al sospetto clinico di GS. Tuttavia, la presentazione e la sequenza temporale degli eventi possono variare notevolmente tra i pazienti, e segni e sintomi possono sovrapporsi o apparire isolati nel corso del tempo.

Timoma

Il timoma è un tumore raro con una frequenza di 0,05 per 100.000 persone-anno, con una crescita lenta e una eziopatogenesi e fattori di rischio sconosciuti. Solo una piccola percentuale di pazienti con timoma (6-10%) sviluppa la Sindrome di Good (GS). Generalmente, la presenza di un timoma viene rilevata prima delle immunodeficienze, anche se il periodo di tempo tra i due risultati può essere molto variabile. Tra i sintomi associati, i pazienti possono riferire tosse, disfagia, disfonia, dolore toracico o raucedine. Meno frequentemente, sono stati segnalati anche la sindrome della vena cava superiore, la sindrome di Horner e masse nel collo come manifestazioni iniziali.

È da notare che la miastenia gravis è frequentemente associata ai timomi di tipo B1 e B2 secondo la classificazione dell'OMS e si sviluppa in fino al 30% dei pazienti dopo la resezione del timoma, indipendentemente da età e sesso.

Nessun specifico sottotipo istopatologico di timoma è stato associato a GS. Un paziente presentava un timolipoma, che è un reperto insolito rappresentando l'1% del totale, mentre un altro paziente presentava un timoma di grado B2, che costituisce fino al 25% delle diagnosi. Tale eterogeneità patologica supporta l'ipotesi che i tipi istologici di timoma potrebbero non essere differenzialmente associati al rischio di sviluppare immunodeficienza.

Di conseguenza, sembra ragionevole che tutti i pazienti con timoma debbano sottoporsi a uno screening immunologico di base, che dovrebbe essere ripetuto almeno ogni due anni, vista l'esistenza di dati sullo sviluppo tardivo di immunodeficienza. I pazienti con alterazioni nei test iniziali sarebbero idonei per una valutazione immunologica completa e un rigoroso follow-up clinico.

Immunodeficienza

Per la diagnosi di Sindrome di Good (GS), è solitamente sufficiente trovare l'associazione clinica tra timoma e ipogammaglobulinemia, sebbene ci siano pazienti che presentano un profilo di immunodeficienza ma mostrano livelli normali di immunoglobuline nel siero. L'interazione patofisiologica alla base della GS rimane poco chiara. Diversi studi hanno indicato che le anomalie immunologiche associate al timoma sono dovute a una maturazione aberrante dei precursori delle cellule T all'interno del microambiente timico neoplastico.

Lo sviluppo di un'immunodeficienza umorale associata o meno a difetti cellulari è un reperto tipico della GS, ma l'entità del coinvolgimento può variare in ciascun paziente. Tra le alterazioni del profilo linfocitario descritte, abbiamo trovato ipogammaglobulinemia insieme a una marcata diminuzione delle cellule B, linfopenia, alterazione nella proliferazione di T-CD4+, inversione del rapporto cellule T CD4+/CD8+, diminuzione delle sottopopolazioni di cellule T naive e di memoria centrale, e una riduzione delle risposte proliferative dei linfociti T ai mitogeni.

Nel paziente #1 è stata mostrata ipogammaglobulinemia, con il resto del profilo immunologico nei parametri normali, mentre il paziente #2 ha mostrato livelli normali di gammaglobuline ma assenza di linfociti B nel sangue periferico, insieme a linfopenia T assoluta a spese di una marcata linfopenia delle cellule T CD4+ e ridotta risposta alla proliferazione contro i mitogeni.

Diverse ipotesi possono essere trovate nella letteratura per spiegare tali risultati. Nel paziente #1, l'assenza di cellule B nel sangue periferico e l'ipogammaglobulinemia risultante potrebbero essere causate dalla repressione mediata dai linfociti T CD8+ della proliferazione dei pro-linfociti B. Inoltre, le cellule stromali del midollo osseo possono produrre una citochina simile all'interferone che ostacolerebbe la differenziazione e la crescita dei precursori delle cellule B.

Questo suggerisce che la funzionalità potrebbe essere più importante della quantità di immunoglobuline nel siero, sottolineando quindi la necessità di ulteriori valutazioni dell'immunità cellulare e della risposta alla produzione di anticorpi in questi pazienti.

È essenziale stabilire una diagnosi differenziale tra due entità con presentazioni cliniche molto simili, come la GS e la disregolazione immunitaria cellulare associata al timoma. Entrambe le entità associano timoma, disturbi immunologici e una maggiore predisposizione a infezioni e autoimmunità. La GS associa una storia di timoma con una carenza umorale, che può o meno essere accompagnata da alterazioni a livello cellulare. Tuttavia, nella disregolazione immunitaria cellulare associata al timoma, l'alterazione immunologica deriva principalmente da un'alterazione del linfocita T dovuta a una maturazione aberrante dei precursori delle cellule T all'interno del microambiente timico neoplastico.

A tal fine, proponiamo un algoritmo clinico che potrebbe facilitare il follow-up immunologico essenziale e avere un impatto sulla qualità della vita dei pazienti e sul loro rischio di complicazioni, incluso la valutazione del fenotipo delle cellule B, delle cellule T naive e dell'espressione di CD247 come dati differenziali critici. Questa strategia fornirebbe ai clinici una valutazione più vicina alla realtà per distinguere la GS dalla disregolazione immunitaria cellulare associata al timoma.

Sindrome Paraneoplastica e Autoimmunità

La presenza di manifestazioni autoimmuni si verifica in fino al 50% dei pazienti con Sindrome di Good (GS). Il meccanismo coinvolto rimane poco chiaro, sebbene sia stato correlato a una produzione aberrante di linfociti T autoreattivi nel timo. La miastenia gravis (MG) e l'aplasia pura dei globuli rossi (PRCA) sono le manifestazioni più frequenti descritte nella GS, con un'incidenza rispettivamente del 16% e del 35%. Altri disturbi associati includono lichen planus, lupus eritematoso, polimiosite, artrite reumatoide, tiroidite, sindrome di Sjogren, diabete mellito, malattia infiammatoria intestinale, manifestazioni ematologiche come anemia aplastica ed emolitica.

Uno dei nostri pazienti mostrava segni e sintomi clinicamente compatibili con la MG, eppure tutti gli anticorpi testati erano negativi. Coerentemente, serie disponibili riportano anticorpi negativi in fino al 70% dei casi di GS con sospetto clinico di MG. Ipotizziamo che ciò possa essere parzialmente dovuto al basso livello di sintesi di immunoglobuline nel siero. Il paziente #2 presentava lichen planus orale, un reperto descritto con un'incidenza del 12% nella letteratura. Inoltre, il nostro paziente era positivo per anticorpi antinucleari, che possono verificarsi nella metà dei pazienti. Il significato clinico degli autoanticorpi nella GS non è ancora stato chiarito. Diversi autori sostengono l'idea che potrebbero svolgere un ruolo importante nello sviluppo dell'immunodeficienza, a causa dei segnali aberranti derivanti dall'attivazione di sottopopolazioni di cellule T autoreattive generate dal tumore. Inoltre, non è stata trovata alcuna associazione tra i sottotipi di timoma e il rischio di manifestazioni autoimmuni e/o presenza di autoanticorpi.

Altri risultati di laboratorio

Tra le altre alterazioni frequentemente descritte nella GS, le citopenie di qualsiasi delle linee cellulari appaiono con l'incidenza più alta, includendo anemia (85%), leucopenia (46,5%), linfopenia (35,1%) e trombocitopenia (20%). L'assenza di eosinofili (19,8%) è stata segnalata, così come la leucocitosi (18,6%). In generale, i livelli di complemento sono solitamente normali. Abbiamo riscontrato che il paziente #1 presentava eosinofili ridotti e complemento aumentato, mentre il paziente #2 presentava linfocitopenia e assenza totale di eosinofili.

La presenza di eosinopenia, associata o meno ad altre citopenie, così come la presenza di aplasia dei globuli rossi, suggerisce la soppressione di diverse popolazioni nel midollo osseo, insieme a un aumento dell'attività autoimmune.

Terapia e Prognosi

I pazienti con GS hanno un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 30% a causa di complicanze infettive, mentre è alto come il 97% per i pazienti con CVID. Stabilire la diagnosi di GS può essere difficile in base a segni e sintomi altamente variabili che possono verificarsi nel corso di lunghi periodi di tempo. Di conseguenza, non esistono ancora criteri diagnostici chiari e un alto livello di sospetto clinico è obbligatorio.

Tra le misure terapeutiche, la timectomia con resezione completa del tumore si distingue come uno dei determinanti più importanti di una buona prognosi. La resezione del tumore riduce drasticamente il rischio di invasione locale e metastasi e sembra anche alleviare le condizioni autoimmuni associate. Eppure, le aberrazioni immunologiche sembrano persistere dopo l'intervento chirurgico. L'uso della chemio/radioterapia postoperatoria è solitamente indicato nei tumori in stadi Masaoka avanzati. Il controllo delle infezioni e la prevenzione attraverso la terapia sostitutiva con IgG è l'unico intervento che ha mostrato una riduzione del bisogno di ospedalizzazione. Tuttavia, la prognosi di questi pazienti tende ad essere peggiore rispetto ad altre immunodeficienze. Ciò potrebbe essere correlato allo sviluppo di infezioni molto gravi, associate a manifestazioni ematologiche e malattie autoimmuni.

Un altro aspetto legato alla gravità del decorso della malattia è la necessità di agenti immunosoppressori, che sono solitamente necessari per il trattamento dei processi autoimmuni. La terapia immunosoppressiva è generalmente richiesta in pazienti con manifestazioni autoimmuni moderate, ma ha portato a benefici limitati e scarsi risultati di sopravvivenza.

La letteratura descrive anche lo sviluppo di neoplasie maligne nei pazienti con GS, con il cancro della pelle e le neoplasie ematologiche come le più frequentemente riportate, sottolineando quindi l'importanza di un follow-up stretto e prolungato di questi pazienti.

Classificazione e Presentazione della GS

La GS è attualmente classificata come una immunodeficienza e presenta un fenotipo e una presentazione complessi e variabili. Le sue potenziali gravi implicazioni sottolineano che uno studio immunologico di base dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti con una storia di timoma. In caso di manifestazioni autoimmuni o infezioni opportunistiche ricorrenti, lo studio dovrebbe essere più esteso al fine di escludere un'immunodeficienza associata. All'interno del profilo immunologico di base, dovrebbero essere richiesti i livelli di immunoglobuline sieriche e delle loro sottoclassi, il numero totale di cellule B periferiche, così come il fenotipo delle cellule T. Se un esame iniziale è normale ma c'è un alto livello di sospetto clinico, è necessario ripetere lo studio dopo un periodo di tempo prudente a causa dell'evoluzione imprevedibile di questa malattia.

Protocolli e Trattamenti

Al momento non esistono protocolli validati per la diagnosi e la gestione dei pazienti con GS. È quindi essenziale approfondire ulteriormente la patogenesi e i meccanismi coinvolti nell'immunodeficienza, così come quelli associati al timoma. Sono stati proposti numerosi trattamenti, tuttavia nessuno ha mostrato un impatto significativo sulla prognosi di questi pazienti. Solo la resezione del timoma può prevenire l'invasione locale e metastatica, mentre il trattamento con gammaglobuline agisce sulle complicanze infettive migliorando la qualità della vita di questi pazienti.

Implicazioni e Approfondimenti Futuri

Nonostante la sua bassa prevalenza, gli effetti sostanzialmente dannosi di questa malattia possono stimolare l'impegno della comunità medica verso una comprensione molecolare più profonda e lo sviluppo di algoritmi di gestione validati.

Qui si seguito, disponibile in originale l'articolo di Guevara-Hoyer et al da cui sono tratte le immagini e il testo tradotto.

Leggo e traduco da wikipedia.org: 

Robert Alan Good era un medico americano che ha eseguito il primo trapianto di midollo osseo umano di successo tra persone che non erano gemelli identici. È considerato uno dei fondatori dell'immunologia moderna.

Vita e formazione precoce

Good è nato a Crosby, nel Minnesota, secondo figlio di Ethel (nata Whitcomb) e Roy Homer Good, che lavoravano come educatori. Ha frequentato l'Università del Minnesota e la sua facoltà di medicina, ottenendo una laurea in arte nel 1944 e lauree in medicina e filosofia nel 1947. È stato il primo studente a intraprendere un curriculum combinato di laurea in medicina e dottorato al Minnesota.

Durante gli studi universitari, sviluppò una malattia simile alla poliomielite che lo lasciò parzialmente paralizzato. Sua madre spingeva la sua sedia a rotelle nelle aule della facoltà di medicina. Alla fine si riprese dalla malattia, ma mantenne un zoppicare pronunciato per il resto della sua vita.

Carriera nella ricerca

Dopo aver ottenuto le sue lauree in medicina e filosofia, Good intraprese una formazione clinica in pediatria presso l'Università del Minnesota. Dopo un anno di fellowship presso il Rockefeller Institute for Medical Research, tornò alla facoltà di medicina dell'Università del Minnesota nel 1950, dove si dedicò alla ricerca sul sistema immunitario. Fu promosso nel 1962 al rango di professore in pediatria, microbiologia e patologia, e in seguito servì anche come capo del Dipartimento di Patologia. Nel 1969 fu nominato Regent's Professor, uno dei più alti riconoscimenti dell'Università del Minnesota.

Tra i suoi successi, nel 1962 documentò l'importanza della ghiandola del timo, nel 1965 documentò il ruolo importante delle tonsille nello sviluppo dei sistemi di difesa immunitaria dei mammiferi, incluso l'uomo, e nel 1968 guidò la squadra che eseguì il primo trapianto di midollo osseo umano di successo tra persone che non erano gemelli identici. Il paziente che ricevette il trapianto era un bambino di 5 mesi con una grave immunodeficienza che aveva precedentemente portato alla morte di undici membri maschi della sua famiglia allargata. Il ragazzo ha ricevuto il midollo osseo trapiantato da sua sorella di 8 anni. Il trapianto è stato un successo e il ragazzo è cresciuto fino a diventare un adulto sano.

Nel 1972 si trasferì a New York per diventare presidente del Sloan-Kettering Institute for Cancer Research. Al Sloan-Kettering continuò la sua ricerca sul sistema immunitario umano. Rimase al Sloan-Kettering fino al 1982, ma il suo mandato lì fu offuscato dalla scoperta nel 1974 di gravi frodi scientifiche perpetrate da William T. Summerlin, un membro del suo laboratorio che aveva precedentemente lavorato con lui in Minnesota. Nel 1982 si trasferì al programma di ricerca sul cancro presso l'Oklahoma Medical Research Foundation a Oklahoma City, dove rimase fino al 1985, quando divenne medico capo all'All Children's Hospital di St. Petersburg, in Florida, e presidente di pediatria presso la Facoltà di Medicina dell'Università del Sud della Florida.

Good era membro della National Academy of Sciences, dell'American Academy of Arts and Sciences e un membro fondatore dell'Institute of Medicine.

Good è morto per un tumore all'esofago all'età di 81 anni a St. Petersburg, in Florida. Al momento della sua morte, lasciava la sua seconda moglie, Noorbibi K. Day-Good, cinque figli dal suo primo matrimonio con Jean Good e 17 nipoti.

L'immagine di apertura mostra il dottor Robert A. Good (a destra) alla Casa Bianca nel 1973 con (da sinistra a destra) Benno Schmidt, il Presidente Richard Nixon e il dottor R. L. Clark (M.D. Anderson Cancer Center). L'occasione era il programma "Conquest of Cancer", parte della "War on Cancer".